Nhà trọ siêu nhiên hay còn gọi là The Lockwood Mansion, đó là một căn biệt thự cực lớn được xây từ đầu thế kỷ hai mươi. Người chủ cũ của căn nhà này là một con ma cà rồng quý tộc tên là Handerson. Quý ngài Handerson bỏ ra một số tiền rất lớn để đầu tư vào trường Đại học Công lập Lockwood, đồng thời dành The Lockwood Mansion cho những sinh viên học tại trường này. Có điều, Lockwood Mansion chỉ nhận những sinh vật siêu nhiên vào trọ mà thôi. Mong ước cả đời của ngài Handerson là được thấy các sinh vật siêu nhiên và con người sống hòa đồng với nhau. Tiêu chí của Lockwood là, các sinh vật siêu nhiên cũng cần được đi học và giáo dục như con người. Có vẻ như quý ngài đây có một lý tưởng thật cao đẹp.

Và, câu chuyện của chúng ta bắt đầu khi bốn cô cậu tân sinh viên đăng ký vào nhà trọ Lockwood Mansion. Song Ngư một phù thủy trẻ tuổi với tính tình ham chơi và rất mê trai; Cự Giải - một cô nàng hiền như cục bột nhưng bị biến đổi thành ma cà rồng hai năm về trước; Bạch Dương - một anh chàng người sói nóng tính và Bảo Bình (kẻ nổi tiếng với cái tên Hermes ) - một vị thần Hy Lạp cổ đại với tính tình quái đản. Liệu họ có thể hòa hợp cùng nhau hay không ? Hãy đón xem Nhà trọ siêu nhiên nhé !